Остеоартроз - новые возможности симптом-модифицирующей терапии замедленного действия

Цель исследования — изучить эффективность, переносимость и безопасность препарата Артрадол у пациентов с остеоартрозом коленных суставов.

Материалы и методы
В исследование были включены 35 пациентов обоих полов, средний возраст 63,45 ± 6,9 года, с гонартрозом (ГА) II и III стадий и интенсивностью болевого синдрома при ходьбе по визуально-аналоговой шкале > 40мм. Всем больным назначался Артрадол (хондроитин сульфат) внутримышечно через день по 0,1 г (первые 3 инъекции), с 4-й инъекции — по 0,2 г. в течение 2 мес. Оценивались динамика индекса WOMAC, теста «Встань и иди» (в секундах), потребность в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), эффективность терапии, по мнению врача и пациента.

Результаты
Наступление клинического эффекта отмечалось в среднем к 18-му дню лечения. Снижение потребности в приеме НПВП отметили 97 % больных, отменили НПВП в 62 % (22) случаев. Статистически значимое уменьшение суммарного показателя WOMAC, теста «Встань и иди» отмечено по окончании лечения. У 97,0 % пациентов терапия привела к значительному улучшению состояния.

Заключение
Препарат Артрадол обладает высокой клинической эффективностью и безопасностью, отчетливым симптом- модифицирующим эффектом замедленного действия, что делает актуальным его использование в лечении ГА.

Ключевые слова:
остеоартроз, гонартроз, симптом-модифицирующие препараты замедленного действия, хондроитин сульфат, Артрадол

Введение

Согласно современным представлениям, остеоартроз (ОА) рассматривается как группа заболеваний различной этиологии, имеющих одинаковые биологические, морфологические и клинические исходы, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но и субхондральная кость, связки, капсула, синовиальная мембрана и периарти- кулярные мышцы [1]. За последние годы представления о природе и механизмах развития ОА претерпели значительные изменения. Еще несколько десятилетий назад изменения в хряще при ОА рассматривались только как следствие естественной возрастной инволюции и дегенерации. В настоящее время ключевое значение в развитии болезни придается нарушению метаболизма хряща, воспалению и изменениям суб- хондральной кости.

В основе нарушения метаболизма хряща лежат количественные и качественные изменения протеогли- канов — белково-полисахаридных комплексов, обеспечивающих стабильность структуры коллагеновой сети, которая является основой хрящевого матрикса. Важное значение имеет активация матричных протеиназ (коллагеназы, фосфолипазы А2), гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкина — 1 и фактора некроза опухали — α) и дефицит противовоспалительных цитокинов, например, трансформирующего фактора роста-ß и ингибитора плазминогена-1, которые усиливают катаболические процессы в пораженном хряще [2].

Цитокины способны тормозить синтез ингибиторов энзимов, что приводит к увеличению их активности, и запускается лизосомальный путь клеточного повреждения с разрушением коллагеновых волокон II типа и деградацией протеогликановых макромолекул. Один из механизмов деструктивных процессов в суставах связан с гиперэкспрессией изоформы синтетазы оксида азота (NO) — фермента, регулирующего образование NO под действием интерлейкина-1. Повышение уровня NO приводит к развитию резистентности хондроцитов к действию факторов роста, что подавляет синтез компонентов хрящевого матрикса, а также индуцирует апоптоз хондроцитов. Однако в настоящее время уделяется большое внимание и состоянию субхондральной кости как фактору риска и прогрессирования ОА [2].

На основе современных знаний о патогенезе заболевания, общая терапевтическая тактика при ОА складывается из трех базисных направлений:

1. механическая разгрузка пораженных суставов;
2. купирование синовита;
3. предотвращение прогрессирования заболевания.

Все медикаментозные методы лечения ОА делятся на 2 основные группы:

1. симптом-модифицирующие средства быстрого действия (простые и опиоидные анальгетики, НПВП, внутрисуставное введение глюкокортикостероидов, трансдермальные формы лекарств), применяемые в целях купирования болевого синдрома и воспаления;
2. симптом-модифицирующие средства замедленного действия (хондроитин сульфат (ХС), глюкозамин сульфат, неомыляемые соединения сои и авокадо, препараты гиалуроновой кислоты, диацереин и др.), уменьшающие воспаление в суставах, обладающие болезнь-модифицирующим эффектом.

Обладая тропностью к хрящу, симптом-модифи- цирующие препараты замедленного действия способны стимулировать синтез хрящевого матрикса, угнетая его деструкцию. К этой же группе относят и препараты, находящиеся на стадии доклинических исследований, — ингибиторы аггреканазы, циклооксигеназы-2, ликофенол (ингибитор циклооксигеназы и липооксигеназы-5), ингибитор NO-синтетазы (iNOS), ингибитор митоген-активирующего протеина (MAP), ингибиторы металлопротеиназ (MMP, в том числе тканевого ингибитора MMP), стронция ранелат.

На сегодняшний день имеется большое количество данных о симптом-модифицирующих свойствах ХС, который традиционно остается препаратом выбора с обширной базой доказательных исследований эффективности и безопасности и вошел в пятерку препаратов, рекомендованных Европейской антиревматической лигой (EULAR, 2008) для лечения ОА [3, 4].

В настоящее время в терапии ОА используют различные лекарственные формы ХС. Широкое применение нашел препарат Артрадол (производство ФГУП «Курская биофабрика — фирма «БИОК»), содержащий лиофилизированный порошок ХС для приготовления раствора для внутримышечных инъекций. Препарат производится из высококачественного сырья с использованием современных технологий. Артрадол, как и другие препараты ХС, подавляет активность ферментов, вызывающих деградацию суставного хряща, стимулирует выработку хондроцитами протеогликанов, усиливает метаболические процессы в хряще и субхондральной кости, оказывает влияние на фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой ткани.

На кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова проведено открытое исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата Артрадол у пациентов с ОА коленных суставов

Материалы и методы

В исследование были включены 35 больных (женщин — 31, мужчин — 4), средний возраст которых составил 63,45 ± 6,9 года, страдающих гонартрозом (ГА) II и III стадий с интенсивностью болевого синдрома при ходьбе, оцененной по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в 58,0 ± 10,7 мм (таблица).

Таблица 1
Исходная характеристика больных

Всем больным назначался препарат Артрадол (ХС) внутримышечно через день по 0,1 г (первые 3 инъекции), с 4-й инъекции — по 0,2 г, суммарно 30 инъекций. Пациенты продолжали при необходимости принимать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в период исследования.

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и Рекомендациями комитетам по этике, проводящим экспертизу биомедицинских исследований [5]. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Критериями включения в исследование явились:

1. мужчины и женщины в возрасте 45—75 лет;
2. установленный диагноз первичного тибиофе- морального ОА, согласно критериям Американской коллегии ревматологии (2003);
3. выраженность боли при ходьбе > 40 мм по ВАШ;
4. II или III стадия ОА по классификации J. Kellgren и J. Lawrence;
5. необходимость в приеме НПВП в течение не менее 30 дней за последние 3 мес;
6. подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Оценка эффективности терапии проводилась на 4-м и 6-м визитах (V4, V6) в сравнении с результатами от 1-го визита (V1) и включала:

1. индекса WOMAC (боль, скованность, функциональная недостаточность (ФН));
2. теста «Встань и иди», (в секундах);
3. потребности в приеме НПВП (снижение суточной дозы, отмена);
4. эффективности терапии по мнению врача и пациента в конце исследования по трем градациям: «без эффекта», «удовлетворительный эффект» и «хороший эффект».

Тест «Встань и иди» проводился всем больным до начала лечения, через 3 мес лечения и через 2 мес после прекращения курса терапии. В соответствии с протоколом для проведения теста использовался стул с подлокотниками, секундомер и пространство длиной 5 м. Пациента просили встать со стула, пройти 5 м, обойти предмет на полу, вернуться и сесть снова на стул. Больного предупреждали, что время, за которое он выполнит это действие будет измерено. Этот тест хорошо отражает реальные возможности пациента в повседневной жизни, так как именно процесс подъема или безопасной посадки на стул, а также необходимость маневра (обойти предмет) позволяют выявить неспособность удерживать равновесие и его функциональную активность.

Оценка безопасности лечения осуществлялась на протяжении всего исследования. При возникновении нежелательного явления (НЯ) определялась его выраженность (легкая, средняя, выраженная), связь с назначением исследуемого препарата, необходимость приема сопутствующей терапии.

Всем больным, согласно протоколу исследования, была проведена оценка физикальных и лабораторных данных (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи) на этапе включения в исследование и в ходе наблюдения.

Полученные результаты были обработаны непараметрическим и параметрическим методами статистики с использованием критериев Вилкоксона и Манна — Уитни. Статистические различия считались значимыми при значении р < 0,05. Результаты наблюдений обработаны с использованием программы Statistica 7.0.

Результаты и обсуждение

Срок наступления клинического эффекта (уменьшение болевого синдрома в коленных суставах, увеличение функциональной активности), по мнению пациентов, составил в среднем 18 (14; 25) дней лечения; срок уменьшения суточной потребности в приеме НПВП — 20,5 (16; 28) дня. Получено, что 34 (97 %) больных в ходе лечения отметили снижение потребности в приеме НПВП, 22 (62 %) пациента отменили прием НПВП. Данные по анальгетическому эффекту изучаемого препарата согласуются с недавно полученными результатами исследования по эффективности ХС и глюкозамина сульфата при ОА, показавшими значимую клиническую эффективность в снижении болевого синдрома при хорошей переносимости [6].

В процессе лечения Артрадолом отмечалось статистически значимое уменьшение боли по ВАШ в опроснике WOMAC с 231,9 (193,0; 222,0) до 174,4 (136,0; 190,0) мм, с последующим улучшением этих показателей в отсроченном периоде (выраженность боли V6 составила 140,4 (82,0; 152,0) мм) (рис. 1).

Статистически значимое уменьшение (на 20 % от исходного значения) суммарного показателя WOMAC в процессе лечения препаратом Артрадол демонстрирует хорошую эффективность препарата, а также стойкий эффект последействия в уменьшении выраженности боли и сохраняющейся функциональной активности больного (рис. 4).

Во многих зарубежных рандомизированных контролируемых исследованиях зарегистрирован симптом-модифицирующий эффект ХС: достоверное уменьшение боли по сравнению с монотерапией НПВП [7, 8], улучшение функциональной способности суставов и хорошая переносимость препарата. Проведены метаанализы, объединившие данные по изучению клинической эффективности и переносимости ХС у больных ОА коленных и тазобедренных суставов, включенных в двойные слепые контролируемые исследования [9]. Анализ показал наличие у ХС собственного анальгетического и противовоспалительного действия, что проявляется в уменьшении клинических признаков ОА (боль, скованность, ограничение движений) на фоне снижения суточной дозы или отмены НПВП и других анальгетиков.

В нашем исследовании проводился тест «Встань и иди», отражающий функциональную активность пациентов с ГА. Время прохождения предложенной дистанции после вставания со стула на фоне лечения исследуемым препаратом уменьшалось. Данный показатель, в начале лечения равный в среднем 18 ± 3,9 с, статистически значимо уменьшался к V4 до 14 ± 3,8 с (р < 0,05), что сохранялось и через 2 мес наблюдения после завершения терапии (13 ± 3,2 с; р < 0,05) (рис. 5).

Терапия с использованием Артрадола, по мнению пациентов и врача, у 34 (97 %) и 33 (94 %) пациентов соответственно привела к значительному улучшению состояния (эффективность терапии — «хорошая»). В одном случае, по мнению врача, эффект от лечения оказался удовлетворительным, у 1 пациента, по мнению врача и пациента, терапия оказалась неэффективной.

Изучение безопасности исследуемого препарата основывалось на оценке НЯ. В лабораторных показателях анализов крови и мочи значимых отклонений на фоне лечения Артрадолом выявлено не было. У 4 (11,4 %) больных отмечалось возникновение НЯ легкой степени тяжести, не связанное с исследуемым препаратом, не требующее отмены терапии.

Заключение

Применение препарата Артрадол продемонстри - ровало высокую клиническую эффективность у 97 % больных ГА, выражающуюся в уменьшении интенсивности болевого синдрома и улучшении функциональной активности суставов по данным опросника WOMAC (р < 0,05). Статистически значимая динамика показателей функционального теста «Встань и иди» в процессе лечения исследуемым препаратом является отражением его положительного влияния на двигательную активность пациентов с ГА (р < 0,05). Полученные данные в виде снижения потребности в приеме НПВП в среднем к 21 дню лечения, а также стойкого эффекта последействия в течение 2 мес после отмены препарата, свидетельствуют о замедленном симптом-модифицирующем действии препарата Артрадол, который продемонстрировал высокий профиль безопасности: в ходе исследования не зарегистрированы НЯ, связанные с назначением исследуемого препарата.

ОА входит в число 10 наиболее распространенных инвалидизирующих заболеваний. Неотъемлемым компонентом лечения ОА является назначение симптоматических препаратов замедленного действия. Проведенное исследование позволяет положительно оценить применение препарата Артрадол (ХС) у больных ОА коленного сустава, обладающего высокой клинической эффективностью и безопасностью, отчетливым симптом-модифицирующим эффектом замедленного действия, что делает актуальным его использование в лечении ГА.

ЛИТЕРАТУРА



1. Goldring M.B. The role of the chondrocyte in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2000; 43(9):1916—26.
2. Шостак Н.А. 0стеоартроз-2013 — новые направления в лечении. Фарматека 2013;7:17-22.
3. Zhang W., Doherty M., Leeb B.F. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of а Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66(3):377—88.
4. Zhang W., Doherty M., Peat G. et al. EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(3):483-9.
5. Weijer C., Dickens B., Meslin E.M. Bioethics for clinicians: 10. Research ethics. CMAJ 1997;156(8):1153—7
6. Fransen M., Agaliotis M., Nairn L. et al.; on behalf of the LEGS study collaborative group. Glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a double-blind randomised placebo-controlled clinical trial evaluating single and combination regimens. Ann Rheum Dis 2014. doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-203954.
7. Morreale P., Manopulo R., Galati M. et al Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin-sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol 1996;23(8):1385—91.
8. Аникин С.Г., Алексеева Л.И. Хондрои- тин сульфат: механизмы действия, эффективность и безопасность при терапии остеоартроза. Соврем ревматол 2012;(3):78—82.
9. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K., Smolen JS. A metaanalysis of chondroitin- sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 2000;27:205-11.