Применение хондропротектора в лечении вертеброгенного плечелопаточного периартроза

Статья в журнале «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА» № 5 (90) / 2015

Хабиров Фарит Ахатович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и мануальной терапии.

Рахматуллина Эльза Фагимовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и мануальной терапии.

Кадырова Лидия Ринадовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и мануальной терапии.

Кочергина Ольга Сергеевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и мануальной терапии.

Хайбуллина Дина Хамитовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и мануальной терапии.

Казанская государственная медицинская академия,

420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Республиканский клинический неврологический центр,

420021, г. Казань, ул. Ватутина, д. 13

Проведено исследование эффективности хондропротектора в комплексной терапии плечелопаточного периартроза вертеброгенной этиологии. Установлено, что применение хондропротектора для лечения данной патологии положительно влияет на функциональной состояние периартикулярных мышечно-сухожильных структур. Клинически это проявилось быстрым темпом регресса боли и увеличением объема движений в суставе.

Хронические болевые синдромы в области плеча являются актуальной проблемой медицины. Часто возникающие ограничения движения в плечевом суставе приводят к длительной нетрудоспособности и дорого обходятся обществу. Проблема боли в плече является междисциплинарной: различные формы поражения плечелопаточной области встречаются в практике неврологов, ортопедов, ревматологов и врачей других специальностей. По данным нескольких популяционных исследований, частота данной патологии составляет 4-7%, увеличивается с возрастом от 3-4% у 40-44 летних до 15-20% у 60-70 летних, преобладает у женщин [1, 2].

Плечевой сустав — самый мобильный из всех суставов человеческого тела. Рассматривая биомеханику структур данного пояса, необходимо учитывать фасциальные взаимоотношения в этой области. Существует единая фасциальная цепочка, объединяющая мышцы спины, верхней конечности и груди. Изменение мышечной активности, возникающее на фоне вертеброгенного процесса, и натяжение фасции ведут к хроническому застою, нарушению микроциркуляции и отеку с болями и постепенным развитием фиброза [3, 4].

Плечелопаточный периартроз (ПЛП), или периартрит, относится к дегенеративным заболеваниям мягких околосуставных тканей. Этот термин является собирательным и объединяет как патологию непосредственно плечевого сустава, так и сухожилий вращательной манжеты плеча, а также синовиальных сумок [3, 4].

Большую роль в развитии периартрита играют нейрорефлекторные и нейротрофические влияния, которые, ухудшая трофику мягких околосуставных тканей, способствуют развитию в них дистрофического процесса. Такая ситуация возможна при вертеброгенном патологическом процессе. Этому может способствовать постуральный мышечный дисбаланс плечевого пояса на фоне функциональных изменений позвоночно-двигательных сегментов. Определенную роль играет и генетический фактор в форме врожденной гипермобильности сустава или его повышенной реактивности к действию различных факторов [3, 6].

Дегенеративный процесс при ПЛП в 90-95% наблюдений локализуется в сухожилиях. Это связано с постоянной нагрузкой в виде натяжения, плохой васкуляризацией, частой микротравматизацией. В результате при микроскопическом исследовании наблюдаются разрывы отдельных фибрилл с образованием очагов некроза, гиалинизация и обызыствление коллагеновых волокон с дальнейшим склерозированием этих очагов. Описанные процессы развиваются чаще всего в местах прикрепления сухожилий к кости. Одновременно в связи с реакцией периоста в месте контакта с ним пораженного сухожилия развивается тендопериостит. При длительном течении заболевания появляются признаки вторичных артротических изменений. В целом периартроз и артроз можно рассматривать как разные стадии одного процесса [3, 7-9].

Сухожилие представляет собой плотную специализированную соединительную ткань, состоящую из матрикса и фиброцитов. Коллагеновые фибриллы обеспечивают механическую прочность и практическую нерастяжимость сухожилия. Эластин обеспечивает высокую растяжимость этих тканей и быстрое восстановление исходной формы и размера после снятия нагрузки. Неколлагеновые белки — это регуляторные белки, ферменты, а также адгезивные белки, обеспечивающие связывание различных компонентов матрикса между собой и с клеточными мембранами [3].

Полисахариды внеклеточного матрикса представлены гликозаминогликанами. Самые распространенные сульфатированные гликозаминогликаны в организме человека — хондроитинсульфаты (ХС), кератинсульфаты и дерматансульфаты, гепарансульфаты. Компоненты протеогликана сухожилий важны для механических свойств. В то время как волоконца коллагена позволяют сухожилиям сопротивляться растяжимому напряжению, протеогликаны позволяют им сопротивляться сжимающему напряжению. Молекулы протеогликанов участвуют в сборке межклеточного матрикса, облегчают фиксацию клеток и регулируют их рост. Они могут образовывать комплексы с коллагеном, адгезивными белками и другими белками, защищая их углеводными компонентами от действия ферментов. Протеогликаны участвуют в регуляции активности сигнальных молекул. Они образуют гелеподобную среду, в которую погружены фибриллярные и адгезивные белки. Гликозамингликаны могут связывать большое количество воды, и тем самым придают внеклеточному матриксу высокую вязкость (желеобразные свойства) [10].

Инертность метаболизма коллагена и бедность клеточного состава определяют брадитрофность сухожильной ткани, в которой процессы репарации протекают медленно. При дегенеративном процессе происходит распад коллагена под действием коллагеназ (металлопротеиназ) [11].

Поэтому одним из направлений медикаментозной терапии дегенеративных заболеваний периартикулярных тканей плечевого сустава является применение хондропротекторов. Типичным представителем этой группы препаратов является хондроитина сульфат. Являясь естественным компонентом сухожильно-связочно-хрящевого матрикса, он оказывает метаболическое действие при их дегенеративных поражениях [10].

Хондроитина сульфат используется в медицинской практике около 40 лет. На фармакологическом рынке имеется множество различных препаратов, отличающихся степенью очистки от примесей, что в конечном итоге при длительном применении может оказать негативный эффект [12-15]. Отличительной особенностью пероральных препаратов хондроитина сульфата является то, что в системный кровоток поступают только 90% низкомолекулярных дериватов и 10% нативных молекул. Молекулярная масса, степень сульфатирования, наличие примесей определяют биодоступность ХС. В среднем она составляет 10-20% [12, 3, 16]. Через 3-4 часа после приема определяется максимальная концентрация ХС в крови, в синовиальной жидкости она возникает позже — через 4-5 часов. 8-12 недель регулярного приема препарата необходимо для достижения устойчивого клинического эффекта [12].

Накопление ХС в хряще и в синовиальной жидкости суставов показали F. Ronca и соавт. [17], используя радиоактивные метки. Было обнаружено повышение синтеза коллагена II типа и протеогликанов при введении ХС [12, 18, 19]. Ряд исследований показал повышение синтеза гиалуроновой кислоты клетками синовиальной оболочки [12, 20]. В целом это указывало на анаболические свойства ХС.

Ряд исследований показал наличие у ХС противовоспалительного эффекта, проявляющемся в индукции противовоспалительных медиаторов: ИЛ-8 и -6, ЦОГ–2, матриксных металлопротеиназ (ММП), простагландина Е2, оксида азота, подавлении индуцированной экспрессии ММП-13, ММП-3, ММП-9 в хондроцитах [12, 21-25].

Обладая антиоксидантными свойствами, ХС обладает способностью подавлять апоптоз хондроцитов. Защита клеток происходит вследствие ингибирования реакций окисления протеинов, перекисного окисления липидов и подавления образования свободных радикалов [12, 26-28].

Клинические исследования с длительным использованием ХС не отмечали значимых побочных эффектов. EULAR рассматривает ХС в качестве одного из самых безопасных лекарственных препаратов для терапии ОА. Подчеркивается его высокий профиль безопасности [12].

В то же время некоторыми исследованиями эффективность хондроитина при использовании в качестве биологически активной добавки для лечения остеоартрита и других заболеваний суставов, сопровождающихся дегенерацией хрящевой ткани, была поставлена под сомнение [29, 30, 31]. Однако многочисленные независимые исследования [10, 32-37] подтверждают эффективность его применения.

В настоящее время ХС выпускается в виде различных лекарственных форм. Одним из таких препаратов является Артрадол, содержащий лиофилизированный порошок ХС для приготовления раствора для внутримышечных инъекций. Ему присущи хондропротекторные свойства: подавление активности ферментов, вызывающих деградацию суставного хряща, стимуляция выработки хондроцитами протеогликанов, усиление метаболических процессов в хряще и субхондральной кости, положительное влияние на фосфорнокальциевый обмен в хрящевой ткани. При внутримышечном введении препарат накапливается в хрящевой ткани, определяясь через 15 мин. в синовиальной жидкости, через 30 мин. обнаруживается в значительных концентрациях в крови. Через 48 ч. достигает максимальной концентрации в суставном хряще [16, 13]. Свойствами Артрадола является противовоспалительный, анальгезирующий эффект. Он снижает выброс медиаторов воспаления и болевых факторов в синовиальную жидкость, оказывая влияние на синовиоциты и макрофаги синовиальной оболочки, подавляя секрецию лейкотриена B4 и простагландина E2. При использовании препарата происходит восстановление хрящевых поверхностей суставов, нормализация продукции суставной жидкости, что ведет к улучшению подвижности суставов и уменьшению болей. Артрадол опосредованно препятствует образованию фибриновых тромбов в синовиальном и субхондральном микроциркуляторном русле, благодаря структурному сходству с гепарином [12, 16, 13].

Показаниями для назначения препарата «Артрадол» являются дегенеративно-дистрофические изменения в суставах, а также межпозвонковый остеохондроз. Вводится внутримышечно по 0,1 г через день (содержимое ампулы необходимо растворить в 1 мл воды для инъекций). Начиная с четвертой инъекции дозу можно увеличить до 0,2 г при условии хорошей переносимости препарата. На курс лечения необходимо 25-35 инъекций. Повторный курс — через 6 мес.

Цель исследования

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 43 больных вертеброгенным плечелопаточным периартрозом. Основными жалобами исследуемых были боль в плече, ограничение объема движения в плечевом суставе. В анамнезе в течение нескольких лет (4,5±1,2 года) прослеживался активный вертеброгенный процесс. Критериями исключения пациентов из исследования явились первичные дегенеративные и воспалительные заболевания плечевого сустава, вторичные формы плечелопаточного периартрита и травматические поражения, соматическая патология. Допускалось участие в исследовании пациентов, принимавших хондропротекторы и прекративших их прием не менее, чем за 6 месяцев до включения в программу.

Комплексное обследование всех пациентов включало вертеброневрологический осмотр [4, 6] мануальное тестирование позвоночника и обоих плечевых суставов, рентгенографию шейного и грудного отделов позвоночника, поврежденного сустава, и его ультразвуковое исследование, клинический (гемоглобин, лейкоциты, СОЭ) и биохимический (АЛТ, АСТ) анализы крови, ревмопробы, анализ мочи.

Все пациенты были поделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту и степени функциональных нарушений плечевого сустава. Основная группа (n=30) прошла комплексное лечение, включающее внутримышечные инъекции препарата «Артрадол». Группа сравнения (n=13) получала аналогичное базовое лечение, но без применения хондропротектора.

Функциональное состояние шейного, грудного отделов позвоночника оценивалось методом мануального тестирования.

Согласно Парижской анатомической номенклатуре (1984), термин «плечевой пояс» включает в себя «совокупность костей (ключицы и лопатки), соединенных между собой акромиально-ключичным суставом, с грудной клеткой — грудино-ключичным суставом и мышцами, удерживающими лопатку, со свободной верхней конечностью — плечевым суставом». Для изучения функционального состояния плечевого пояса тестировались акромиально-ключичный, грудино-ключичный, плечевой суставы, оценивалась подвижность лопатки, проводилась пальпация капсулы и связок плечевого сустава, мышц и сухожилий вращающей манжеты плеча, паравертебральных мышц.

Для субъективной оценки патологии до и после лечения, а также эффективности терапии проводилось тестирование пациентов. Заполнялся «Опросник нарушения жизнедеятельности при патологии плеча (по P. Croft и соавт., 1994)», норма — 22 балла. Применялся «Оксфордский опросник для плеча (по J. Dawson и соавт., 1996)», оценка состояния колеблется от 12 баллов при небольших проблемах до 60 баллов при серьезных проблемах с плечом. Рассчитывался «Балл Константа (по C.R. Constant, A.H.G. Murley, 1987)» (норма 100 баллов), используемый для оценки эффективности лечения заболеваний плечевого сустава [3].

С целью исследования структурных изменений в области плечевого сустава проводилась ультрасонография. Данный метод является информативным в диагностике состояния мягкотканых структур, гиалинового хряща, костной ткани [9]. Оценивались грудино-ключичный сустав (суставная щель, суставные поверхности, межключичная связка, реберно-ключичная связка, передняя грудино-ключичная связка), акромиально-ключичный сустав (суставная щель, суставные поверхности, поверхностная акромиально-ключичная связка, глубокая акромиально-ключичная связка), лопаточно-плечевой сустав (суставные поверхности, связочный аппарат сустава), суставные сумки, ротаторная манжетка, сухожилие длинной головки бицепса.

Вертебральный синдром подтверждался рентгенологическими изменениями шейного и грудного отделов позвоночника.

Длительность исследования составила 3 месяца — 2 месяца составили периоды стационарного и амбулаторного лечения, 1 месяц — период наблюдения. Препарат «Артрадол» пациентам основной группы назначался в дозе 1 мл (100 мг) через день (первые три инъекции), четвертая и последующие инъекции — 2 мл (200 мг), всего 30 инъекций на протяжении 2 месяцев.

Клиническое исследование включало 5 визитов (V) (4 визита в период лечения и 1 визит в период наблюдения):
V1 — визит скрининга,
V2 — рандомизация и начало терапии,
V3 – 1 месяц от начала терапии (телефонный контакт с пациентом),
V4 – 2 месяца от начала терапии,
V5 — 3 месяца от начала терапии.
У половины пациентов визиты V1 и V2 совмещались. Период между визитами V1 и V2 не превышал 1 неделю.

На визите скрининга пациент подписывал информированное согласие, осуществлялась оценка соответствия критериям включения и выявлялись критерии исключения, заполнялась карта пациента. Проводилось клиническое и инструментальное обследование больного. На втором визите пациентам основной группы проводилась первая внутримышечная инъекция препарата «Артрадол» (100 мг). На визитах V3 осуществлялся телефонный контакт, выявлялись нежелательные явления, оценивалась переносимость препарата, врач-исследователь получал подтверждение о соблюдении протокола исследования пациентом. На визитах V4 и V5 проводился осмотр пациента, оценивалась эффективность и безопасность препарата, заполнялась анкета. На визите V5 оценивались повторные анализы крови: клинический (гемоглобин, лейкоциты, СОЭ) и биохимический (АЛТ, АСТ), анализ мочи.

Пациенты основной и контрольной групп получили комплексное лечение, включающее мануальную терапию, физиотерапию цервико-торакального перехода, массаж, ЛФК. Медикаментозное лечение включало нестероидные противовоспалительные препараты, миорелаксанты. Не проводилось интра- и периартикулярное введение глюкокортикоидов, препаратов гиалуроновой кислоты.

Статистическая обработка проводилась с вычислением критерия достоверности Стьюдента.

Исследование осуществлялось с соблюдением прав, предусмотренных ст. 7 Международной конвенции гражданских и политических прав, Федерального закона 1998 г. №86-ФЗ «О лекарственных средствах», приказа МЗ РФ №266 «Об утверждении правил клинической практики в РФ» 2003 г. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ГАУЗ РКНЦ МЗ РТ.

Результаты исследования и их обсуждение

Основную группу исследуемых, получавших в составе комплексной терапии Артрадол, составили 43 человека, из них 9 мужчин и 21 женщина в возрасте 54,0±6,7 года. Синдром боли вертеброгенной этиологии прослеживался в анамнезе в течение 5,0±2,1 года (цервикалгия, цервикаго у 67% и цервикобрахиалгия у 33% пациентов). Частота обострений различной длительности колебалась от 1 до 6 раз в год. Присоединение болей в плечевом суставе у 43% больных отмечено в течение первого года заболевания, у 57% — на втором-третьем году. На момент включения в исследование на V1 и V2 болевой синдром по шкале ВАШ достигал 7-8 баллов у 65% пациентов, 6-7 баллов — у 23%, у 12% больных боль характеризовалась на 4-5 баллов. У всех без исключения больных выявлены ограничения активных движений в плечевом суставе из-за боли, пассивные движения были в полном объеме либо ограничены незначительно — на 100. Боль в плечевом суставе и ограничение движений явились основным фактором снижения качества жизни и поводом для обращения к врачу. Преимущественно страдал правый плечевой сустав (59%), реже левый (35%), у 6% исследуемых в процесс были вовлечены оба сустава. Вертебральный синдром цервикальной локализации I степени был диагностирован у 34,5%, а II степени — у 65,5% больных.

Вертеброневрологическое обследование пациентов обеих групп выявило наличие актуального вертебрального синдрома. При исследовании шейного и грудного отделов позвоночника выявлялись выраженный кифоз грудного отдела и выраженный лордоз шейного отдела, ограничение объема движений в области цервико-торакального перехода позвоночника, снижение подвижности межпозвонковых, поперечно-реберных суставов верхне- и среднегрудного уровней, болезненные мышечные уплотнения в мышцах плечевого пояса. Мануальное тестирование плечевого сустава выявило снижение подвижности акромиально- ключичного, грудино-ключичного суставов, снижение подвижности лопатки. Был положительным тест натяжения лестничных мышц с больной стороны.

Болезненные мышечные уплотнения в альгической стадии в мышцах плечевого пояса выявлены у всех пациентов, а в триггерной — у трети пациентов, причем наиболее актуальными были триггеры в надостной, подостной, малой круглой, ромбовидных, грудных мышцах, мышце, поднимающей лопатку. Определялась болезненность в точке прикрепления дельтовидной мышцы. Был положительным тест натяжения подлопаточной мышцы. Снижения силы, изменений в рефлекторной и чувствительной сфере у обследованных больных выявлено не было.

Рентгенологически выявлялись нарушения статики позвоночника, артрозы межпозвонковых, поперечно-реберных суставов. У 10% пациентов определялись грыжи Шморля и Поммера. На рентгенограммах плечевых суставов у всех пациентов были выявлены тендопериостальныя реакция в виде оссификации и начальные признаки артроза.

Ультразвуковое исследование пораженного плечевого сустава выявило в 100% наблюдений со стороны грудино-ключичного сустава сужение суставной щели, изменение суставных поверхностей (неравномерное истончение кортикального слоя, нарушение целостности кортикального слоя, образование очагов хондрокальциноза, изменение суставного диска), фиброзное перерождение межключичной, передней грудино-ключичной связок. В акромиально-ключичном суставе определялось сужение суставной щели, изменение суставных поверхностей, фиброзное перерождение поверхностной и глубокой акромиально-ключичных связок. Были изменены суставные поверхности лопаточно-плечевого сустава, а также фиброзно изменена клювовидно-акромиальная связка. У 1 пациента основной группы в поддельтовидной сумке и подмышечном кармане выявлялось небольшое содержание негомогенной жидкости, у 1 пациента контрольной группы в подсухожильной сумке подлопаточной мышцы лоцировался 1 мл анэхогенного содержимого. При исследовании ротаторной манжетки определялись изменения в виде очагов фиброза надостной, подостной мышц, умеренного отека мышц, частичного разрыва волокон сухожилия подлопаточной мышцы.

Всем пациентам проводилась мобилизация пораженных суставов, постизометрическая релаксация мышц плечевого пояса и руки, массаж шейного, грудного отделов, пораженной конечности, физиотерапия синусомоделированными токами цервико-торакального перехода. На фоне проведенного у всех пациентов отмечалась положительная динамика в виде уменьшения болевого синдрома в покое и при движениях, увеличения объема движений в плечевом суставе. Улучшились биомеханические характеристики мышц плечевого пояса, что в целом сказалось на физической активности пациентов, что подтверждается снижением показателей ВАШ до 3±1,5 баллов.

При анализе опросников были получены следующие показатели (табл. 1). Согласно «Опроснику нарушения жизнедеятельности при патологии плеча» отмечалась положительная динамика на фоне лечения в обеих группах. Через 2 месяца лечения у пациентов основной группы ограничения жизнедеятельности заключались, преимущественно, в избегании выполнения тяжелой работы по дому, затруднениях в ношении сумок при покупках, занятиях спортом. Средний балл составил 8,3±0,6, что на 50% ниже, чем до лечения. В контрольной группе дополнительно выявлялись нарушения сна из-за невозможности лежать на больном плече и умеренной болезненности при активных движениях рукой. Средний балл составил 10,3±1,2, то есть симптоматика снизилась на 30%. Через 3 месяца лечения в основной группе пациенты избегали активных занятий спортом, но уверенно выполняли ЛФК. В контрольной попрежнему не могли выполнять тяжелую работу по дому, хотя боли в плече регрессировали.

Анализ результатов тестировании с использованием «Оксфордского опросника о состоянии плеча» показал, что через 2 месяца разница в показателях была не достоверной. Через 3 месяца меньшая выраженность болевого синдрома и более высокая повседневная активность наблюдались в основной группе (14,0±0,3 балла в основной группе, 17,9±0,9 балла — в контрольной).

Оценка «Балла Константа» показала, что у пациентов обеих групп возрос уровень физической активности, увеличилась сила в руке. При объективном исследовании объема движений в пораженном плечевом суставе также имелась положительная динамика. Небольшие ограничения, преимущественно в контрольной группе, выявлялись при отведении руки и заведении ее за спину. Через 3 месяца лечения объем движений в плечевом суставе полностью восстановился у пациентов в основной группе (80,4±0,4 балла). В контрольной группе ограничения движений в плечевом суставе составили 5-10%, но сопровождались умеренной болью (70,1±0,2 балла).

Таким образом, через 2 месяца терапии существенной разницы в регрессе симптомов между пациентами в основной группе и контрольной группах не было отмечено, но через 3 месяца лечения в основной группе динамика восстановления была более интенсивной и достоверно отличалась от таковой в контрольной группе.

Контрольное ультразвуковое исследование плечевого сустава выявило также положительную тенденцию в виде уменьшения степени или исчезновения отека мышц, признаки частичного восстановления структуры мышц, образующих ротаторную манжетку плеча. Положительная динамика была отмечена в основной группе пациентов (38%), получавших наряду с основным лечением хондропротектор Артрадол. В группе сравнения подобную тенденцию зарегистрировать не удалось.

На визите V5 оценивали динамику показателей лабораторных исследований. Все показатели в основной и контрольной группах были в пределах нормы как в начале исследования, так и в конце его. Побочных проявлений от приема препаратов не выявлено.

Полученные данные субъективной оценки, клинического и инструментального исследований указывают на положительное влияние включения препарата «Артрадол» в комплексную терапию вертеброгенного плечелопаточного периартроза.

Заключение

Хондропротектор «Артрадол» обладает хорошими характеристиками переносимости, безопасности и эффективности при лечении вертеброгенного плечелопаточного периартроза.

Препарат способствует более быстрому регрессу клинических симптомов плечелопаточного периартроза: болевого синдрома, функциональных ограничений в плечевом суставе по данным опросников («Опросника нарушения жизнедеятельности при патологии плеча», «Оксфордского опросника о состоянии плеча», «Балла Константа»).

Применение Артрадола для лечения плечелопаточного периартроза вертеброгенной этиологии положительно влияет на состояние, мышц и сухожилий, образующих ротаторную манжетку плеча.

Артрадол следует рекомендовать к применению на стадии плечелопаточного периартроза с целью профилактики развития и прогрессирования артроза плечевого сустава.

ЛИТЕРАТУРА

1. Астапенко М.Г., Эрялис П.С. Внесуставные заболевания мягких тканей опорно-двигательного аппарата. — М.: Медицина, 1975. — 150 с.
2. Walch G., Noel E., Boulahia A. Rheumatology in Europe. —1999. — 28 (4). — P. 129-36.
3. Боль в плече: патогенез, диагностика, лечение: монография / В.А. Широков. —Екатеринбург: Издательство АМБ, 2011. — 284 с.
4. Болевые синдромы плечевого пояса: клиника, диагностика, лечение. Учебное пособие / Хайбуллина Д.Х., Рахматуллина Э.Ф., Максимов Ю.Н., Кадырова Л.Р., Хайбуллин Т.И., Кочергина О.С. — Казань, 2013. — 38 с.
5. Вертеброгенные заболевания нервной системы в детском и подростковом возрасте. Учебное пособие / Губеев Ю.Э., Хайбуллина Д.Х., Максимов Ю.Н., Есин Р.Г., Рахматуллина Э.Ф., Кочергина О.С. — Казань, 2014. — 48 с.
6. Хабиров Ф.А. Боль в шее и спине: руководство для врачей /Ф.А. Хабиров, Ю.Ф. Хабирова. — Казань: Медицина, 2014. — 504 с.
7. Рахматуллина Э.Ф., Хабиров Ф.А., Кочергина О.С. Возможности МР-томографии в диагностике коксопериартроза, обусловленного вертеброгеннной патологией. Тез. докл. международной конференции: Магнитный резонанс в медицине. — Казань, 1997. — С. 108.
8. Рахматуллина Э.Ф. Клинические варианты вертеброгенного коксопериартроза: дис. … к. м. н. — Казань, 1998. — 150 с.
9. Ермак Е.М. Современные ультразвуковые технологии в диагностике деструктивных и репаративных процессов в костной и хрящевой тканях: дис. … д-ра мед. наук. — Челябинск, 2005. — 235 с.
10. Bucsi L., Poor G. Efficacy and tolerability of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis // Osteoarth Cart. — 1998. — 6 Suppl A. — P. 39-46.
11. Campo G.M., Avenoso A., Campo S. et al. Chondroitin sulfate: antioxidant properties and beneficial efftects // Mini Rev. Med. Chem. — 2006. — Vol. 6 (12). — P. 1311-1320.
12. Аникин С.Г., Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат: механизмы действия, эффективность и безопасность при терапии остеоартроза // Современная ревматология. — 2012. — №3.
13. Никищенкова А.С., Жулев С.Н., Жулев Н.М., Овсянникова Н.А. Артрадол (хондроитина сульфат) в лечении остеохондроза и спондилоартроза позвоночника // Неврология/ревматология. Приложение Consilium Medicum. — 2012. — №2.
14. Imada K., Oka H., Kawasaki D. et al. Anti–arthritic action mechanism of natural chondroitin sulfate in human articular chondrocytes and synovial fibroblasts // Biol. Pharm. Bull. — 2010. — Vol. 33 (3). — Р. 210-214.
15. Volpi N. Quality of different chondroitin sulfate preparations in relation to their therapeutic activity // J. Pharm. Pharmacol. — 2009. — Vol. 61 (10). — Р. 1271-1280.
16. Зоткин Е.Г., Шкиреева С.Ю. Особенности ведения пациентов с остеоартрозом в первичном звене здравоохранения //РМЖ. — 2012. — №27.
17. Ronca F., Palmieri L., Panicucci P. et al. Anti–inflammatory activity of chondroitin sulfate // Osteoarthr. Cartil. — 1998. —Vol. 6 (Suppl. A). — Р. 14-21.
18. Legendre F., Bauge C., Roche R. et al. Chondroitin sulfate modulation of matrix and inflammatory gene expression in IL–1betastimulated chondrocytes–study in hypoxic alginate bead cultures // Osteoarthr. Cartil. — 2008. — Vol. 16 (1). — Р. 105-114.
19. Wang L., Wang J., Almqvist K.F. et al. Influence of polysulphated polysaccharides and hydrocortisone on the extracellular matrix metabolism of human articular chondrocytes in vitro // Clin. Exp. Rheum. — 2002. — Vol. 20 (5). — Р. 669-676.
20. Verbruggen G., Veys E.M. Influence of sulphatedglycosaminoglycans upon proteoglycan metabolism of the synovial lining cells // Acta Rhum. Belg. — 1977. — Vol. 1 (12). —Р. 75-92.
21. Largo R., Roman-Blas J.A., Moreno–Rubio J. et al.. Chondroitin sulfate improves synovitis in rabbits with chronic antigeninduced arthritis // Osteoarthr. Cartil. — 2010. — Vol. 18 (Suppl. 1). —Р. 17-23.
22. Pelletier J.P., Martel–Pelletier J., Abramson S.B. Osteoarthritis, an inflammatory disease: potential implication for the selection of new therapeutic targets // Arthr. Rheum. — 2001. — Vol. 44 (6). — Р. 1237-1247.
23. Нolzmann J., Brandl N., Zemann A. et al. Assorted effects of TGFbeta and chondroitin sulfate on p38 and ERK1/2 activation levels in human articular chondrocytes stimulated with LPS //Osteoarthr. Cartil. — 2006. — Vol. 14. — Р. 519-525.
24. Chou M.M., Vergnolle N., McDougall J.J. et al. Effects of chondroitin and glucosamine sulfate in a dietary bar formulation on inflammation, interleukin–1beta, matrix metalloprotease–9, and cartilage damage in arthritis // Exp. Biol. Med. (Maywood). — 2005. — Vol. 230 (4). — Р. 255-262.
25. Monfort J., Nacher M., Montell E. et al. Chondroitin sulfate and Hyaluronic acid (500–730 kDa) inhibit stromelysin–1 synthesis in human osteoarthritic chondrocytes // Drugs Exp. Clin. Res. —2005. — Vol. 31. — Р. 71-76.
26. Campo G.M., Avenoso A., Campo S. et al. Glycosaminoglycans modulate inflammation and apoptosis in LPS–treated chondrocytes //J. Cell Biochem. — 2009. — Vol. 106 (1). — Р. 83-92.
27. Caraglia M., Beninati S.D., Alessandro A.M. et al. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects of chondroitin sulfate in mice // Exp. Mol. Med. — 2005. — Vol. 37. — Р. 476-481.
28. Jomphe C., Gabriac M., Hale T.M. et al. Chondroitin sulfate inhibits the nuclear translocation of nuclear factor–kappa B in interleukin–1beta–stimulated chondrocytes // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. — 2008. — Vol. 102. — Р. 59-65.
29. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L., et al. (February 2006). «Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis» // N. Engl. J. Med. — 354 (8). — P. 795- 808. doi:10.1056/NEJMoa052771. PMID 16495392.
30. Rozendaal R.M., Koes B.W., van Osch G.J., et al. (February 2008). Effect of glucosamine sulfate on hip osteoarthritis: a randomized trial // Ann. Intern. Med. — 148 (4). — P. 268-77. PMID 18283204.
31. Simon Wandel, Peter Jüni, Britta Tendal, Eveline Nüesch Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis (англ.) // BMJ Publishing Group Ltd. (5.07.2010).
32. Bourgeois F., Chales C., Delais J., Delcambre B., Kuntz J.L., Rozenber S. Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulfate 3x400 mg / day vs placebo // Osteoarth. Cart. — 1998. — 6 Suppl A. — P. 25-30.
33. Leeb B.F. et al. A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis // J. Rheumatol. — 2000 Jan. — 27 (1). — P. 205-11.
34. Morreale P., Manopulo R., Galati M., Boccanera L., Saponati G., Bocchi L. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis // J. Rheumatol. — 1996. — 23. — P. 1385-91.
35. Pavelka K., Bucsi L., Manopulo R. Double-blind, dose effect study of oral CS 4&6 1200 mg, 800 mg, 200 mg against placebo in the treatment of femoro-tibial osteoarthritis // Litera Rheumatol. —1998. — 24. — P. 21-30.
36. Uebelhart D. et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo // Osteoarthritis Cartilage. — 2004 Apr. — 12 (4). — P. 269-76.
37. Uebelhart D., Thonar E.J.M.A., Delmas P.D., Chantraine A., Vignon E. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study // Osteoarth. Cart. — 1998. — 6 Supp A. — P. 39-46.